arama

2019 Nobel Fizyoloji & Tıp Ödülü İncelemesi

Bu yılın 'Nobel Fizyoloji & Tıp Ödülü' neden verildi, çalışmanın ayrıntıları neler? Gelin detayları birlikte inceleyelim.
Nobel Fizyoloji & Tıp Ödülü İncelemesi — 2019 » Tek Yol Bilim
  • paylaş
  • paylaş
  • paylaş
  • paylaş
  • paylaş
  • Nedim Kurt Nedim Kurt

⌛ Tahmini okuma süresi: 9 dakika

Yayınlanma Tarihi: 23 Ekim 2019 12:49

📝 Hazırlayanlar: Orhan Nedim Kurt & Aysuda Ceylan

2019 “Nobel Fizyoloji & Tıp Ödülü” hücre alanındaki çalışmalarından dolayı ABD’li William G. Kaelin ve Gregg L. Semenza ile İngiliz Peter J. Ratcliffe’e verildi. İsveç Kraliyet Bilimler Akademisi tarafından yapılan açıklamada, bilim insanlarının “hücrelerin oksijen varlığını algılaması ve uyum sağlaması konusundaki keşifleriyle” ödüle layık görüldüğü ifade edildi.

2019 Nobel Fizyoloji & Tıp Ödülü’nü incelemeye başlarken bu ödülün tarihsel sürecinden de bahsedeceğiz.


Hayvanlar, besinlerin kullanılabilir enerjiye dönüşümü için oksijene ihtiyaç duyarlar. Oksijenin temel önemi yüzyıllardır bilinmekteydi fakat hücrelerin oksijen seviyelerindeki değişimlere nasıl adapte oldukları uzun süredir bilinmemekteydi. William G. Kaelin Jr., Sir Peter J. Ratcliffe ve Gregg L. Semenza, hücrelerin oksijen seviyelerindeki değişimi nasıl algıladıklarını ve bu değişime nasıl adapte olduklarını ortaya çıkartarak; değişken oksijen seviyelerine yanıtta görev alan genleri düzenleyen mekanizmayı keşfettiler. Oksijen seviyelerinin hücresel metabolizmayı ve fizyolojik fonksiyonları nasıl etkilediği konusundaki bilgimiz ve anlayışımız için bir temel oluşturdular. Keşifleri ayrıca anemi, kanser ve daha birçok hastalıkla mücadele umut verici stratejiler geliştirmenin yolunu açtı.

Oksijen, Dünya’nın atmosferinin beşte birini oluşturur ve hayvanların yaşantısı için zorunludur: Neredeyse tüm hayvan hücrelerinde mevcut olan mitokondri organeli (şekli aşağıda verilmiştir) tarafından, besinlerde bulunan enerjinin kullanılabilir enerjiye dönüştürülmesi amacıyla kullanılır. 1931 yılı Nobel Fizyoloji & Tıp ödülünü almış olan Otto Warburg, bu dönüşümün (besin-enerji) enzimatik bir süreç olduğunu ortaya çıkarmıştı.

Evrim süresince, dokulara ve hücrelere yeterli miktarda oksijenin sağlanması için mekanizmalar geliştirilmiştir. Örneğin karotid cisimler, boynun iki yanında yer alan geniş kan damarlarına bitişik olan, kandaki oksijenin kısmı basıncını algılamak üzere özelleşmiş hücreleri (kemoreseptör hücreler) bulunduran bölgelerdir. Warburg’dan 7 yıl sonra, Corneille Heymans, karotid cismin kandaki oksijeni algılamasının, beynimizle direkt bağlantılı olarak solunum hızımızı nasıl kontrol ettiğini ortaya çıkartarak 1938 yılında Nobel Fizyoloji & Tıp ödülünü almıştı.

Mitokondri Organeli

Karotid cisim kontrollü, düşük oksijen seviyelerine hızlı adaptasyon mekanizmasına ek olarak başka temel adaptasyonlar da vardır. Hipoksiye yönelik anahtar bir fizyolojik yanıt, kırmızı kan hücresi üretiminin (eritropoez) artışını sağlayan eritropoietin hormonun seviyelerinin artmasıdır. Eritropoez işleminin hormonal kontrolünün önemi 20. Yüzyılın başlangıcında da biliniyordu fakat bu işlemin oksijen seviyesi ile kendiliğinden kontrolünün nasıl gerçekleştiği bir gizem olarak kalmıştı. Gregg Semenza, EPO genini (eritropoietin hormonunu kodlayan gen) ve bu genin değişken oksijen seviyelerini nasıl düzenlediğini araştırıyordu. Genetiği değiştirilmiş fareler kullanarak, EPO genine komşu olan spesifik DNA dizilerinin hipoksiye yanıta aracılık ettiğini gösterdi. Sir Peter Ratcliffe de EPO geninin oksijen bağımlı regülasyonunu çalışıyordu ve bu iki bilim adamının ekibi de bu oksijen algılama mekanizmasının normal olarak sadece böbrek hücrelerinde değil, neredeyse tüm dokularda bulunduğunu keşfettiler. Bunlar, bu mekanizmanın birçok farklı hücre tipi için geçerli ve işlevsel olduğunu gösteren önemli bulgulardı. Semenza, bu yanıtta görevli hücresel bileşenleri tanımlamayı umut ediyordu. Ardından, karaciğer hücresi kültüründe, oksijen seviyesine bağlı olarak, tanımlanmış bir DNA dizisine bağlanan bir protein kompleksi keşfetti. Bu komplekse Hipoksiyle İndüklenebilir Faktör (HIF) adını verdi. HIF kompleksini saflaştırmak için geniş çalışmalar yaptı ve HIF kompleksini kodlayan genlerin tanımlanmasını da içeren bazı anahtar bulgularını 1995 yılında yayınlayabildi. Bulgularına göre HIF, DNA’ya bağlanabilen 2 farklı proteinden oluşuyordu (transkripsiyon faktörleri/Güncel isimleri HIF-1 alfa ve ARNT).

Oksijen seviyeleri yüksek iken, hücreler çok az miktarda HIF-1 alfa içerirler. Buna karşın oksijen seviyeleri düşük olduğunda HIF-1 alfa seviyesi yükselir; DNA’ya bağlanır ve böylece EPO geninin, HIF-bağlanabilen DNA segmentindeki diğer genlerle beraber regülasyonu sağlanmış olur (Figür 1). Bunun yanında birkaç araştırma grubu da HIF-1 alfa’nın normalde hızlıca degrade (bütünü oluşturan parçaların ayrılması) olduğunu; hipoksiya durumunda ise degradasyondan korunduğunu göstermiştir. Normal oksijen seviyelerinde, proteozom adlı hücresel yapı (2004’te tanımlandı/Nobel kimya ödülü verildi), ubikütin adlı küçük peptidin HIF-1 alfa’ya eklenmesinin ardından onu parçalar. Ubikütinler, proteinlerin parçalanmak üzere etiketlenmesinde görevlidirler.

Bu noktada, ubikütinlerin oksijen bağımlı şekilde HIF-1 alfa’ya nasıl bağlandıkları ise asıl soruydu.

Oksijen seviyeleri yüksek iken, hücreler çok az miktarda HIF-1 alfa içerirler. Buna karşın oksijen seviyeleri düşük olduğunda HIF-1 alfa seviyesi yükselir; DNA’ya bağlanır ve böylece EPO geninin, HIF-bağlanabilen DNA segmentindeki diğer genlerle beraber regülasyonu sağlanmış olur (Figür 1)

Bu sorunun cevabı, beklenmeyen bir yerden gelmişti. Semenza ve Ratcliffe, EPO geninin regülasyonunu araştırıyorlarken, aynı zaman diliminde William Kaelin (kanser araştırmacısı) de “von Hippel-Lindau sendromu” adlı kalıtsal bir hastalığı araştırıyordu. Bu genetik hastalık, belirli kanserlerin aile içerisinde VHL mutasyonları yoluyla aktarılması riskini aşırı derecede artırıyordu. Kaelin, VHL geninin, hücreyi kanser sürecinin başlangıcından koruyan bir proteini kodladığını keşfetti. Kaelin ayrıca, fonksiyonel VHL geni içermeyen kanser hücrelerinin, “hipoksiyle düzenlenen genleri” anormal derecede yüksek seviyede ifade ettiğini; VHL geni kanser hücrelerinde tekrar aktive edildiğinde ise bu hipoksiyle düzenlenen genlerin normal seviyelere döndüğünü keşfetti. Bu önemli ipucu, hipoksiye yanıtı kontrol sürecine VHL’nin bir şekilde dahil olduğunu gösteriyordu. Çeşitli araştırma gruplarından gelen ek bilgiler VHL’nin, proteozomlarda parçalamak üzere proteinleri ubikütinlerle işaretleyen bir kompleksin parçası olduğunu gösterdi. Ardından Ratcliffe ve ekibi kilit bir keşif yaptılar: VHL’nin HIF-1 alfa ile fiziksel olarak temas kurmasının, normal oksijen seviyelerinde HIF-1 alfa degradasyonu için gerekli olduğunu kanıtladılar. Bu bulgu, VHL genini HIF-1 ile kesin olarak ilişkilendirmiş oldu.

Bütün bu bulguların ardından ortada, kanıtlanmış birçok bilgi vardı fakat hala eksik olan şey oksijen seviyelerinin VHL ve HIF-1 alfa arasındaki ilişkiyi/bağlantıyı nasıl regüle ettiğiydi. Araştırmalar, VHL-bağımlı degradasyonda önemli olduğunu bilinen HIF-1 alfa’nın spesifik bir bölümü üzerine odaklandı ve her 2 araştırmacı da oksijen algılama ile ilgili kısmın bu domainde (bölgede) bir yerde olduğundan şüpheleniyorlardı. 2001 yılında eş zamanlı olarak yayınlanan iki çalışmada, normal oksijen seviyeleri altında, hidroksil gruplarının HIF-1 alfa’ya 2 spesifik pozisyondan eklendiği gösterildi. Prolil hidroksilasyonu olarak adlandırılan bu protein modifikasyonu, VHL’nin HIF-1 alfa’yı tanımasını ve bağlanmasını sağlar. Böylece, normal oksijen seviyelerinin HIF-1 alfa’nın hızlı degradasyonunu nasıl kontrol ettiği açıklanmış olur (Bu süreçte, oksijene duyarlı bir enzim olan prolil hidroksilaz görev alır). Daha sonra Ratcliffe ve diğerleri tarafından yapılan çalışma, bu işlemden sorumlu olan prolil hidroksilazları belirlemiştir. Bu çalışmada ayrıca HIF-1’in gen aktivasyonunun oksijen bağımlı hidroksilasyon tarafından düzenlendiği gösterilmiştir.

Bugün; Nobel sahiplerinin bu çığır açıcı çalışması sayesinde, farklı oksijen seviyelerinin temel fizyolojik süreçleri nasıl kontrol ettiği hakkında daha çok şey biliyoruz.

Oksijeni algılamak, metabolizmalarını düşük oksijene adapte etmelerini sağlar (yoğun bir egzersiz süresince yeni kan damarlarının oluşturulması ve yeni kan hücrelerinin oluşturulması süreçlerinde). Ayrıca immün sistemimiz ve fizyolojik fonksiyonlarımızın birçoğu oksijen algılama sistemi tarafından ince bir dengede tutulur. Oksijen seviyesinin algılanmasının, fetal gelişim süresince normal kan damarlarının oluşumunun kontrolü için ve plasenta gelişimi için zorunlu olduğu ayrıca gösterilmiştir. Oksijenin algılanması, çok sayıda hastalık için merkez noktadadır. Örneğin; kronik renal bozukluğu olan hastalar, artmış EPO ifadesi nedeniyle şiddetli anemi rahatsızlığından yakınırlar. EPO yukarıda da açıklandığı gibi böbrek hücrelerinde üretilir ve kırmızı kan hücrelerinin oluşumu için zorunludur. Daha da önemlisi, oksijenle düzenlenen bu sistem kanserde önemli bir role sahiptir. Tümörlerde, oksijenle düzenlenen bu sistem, kan damarı oluşumunu uyarmak ve daha hızlı çoğalmak üzere metabolizmayı değiştirmek için kanser hücreleri tarafından kullanılır. Araştırma laboratuvarlarında yoğun şekilde devam eden çalışmalar, birçok farklı hastalık için oksijen algılama mekanizmasına müdahale edebilen ilaçların geliştirilmesine odaklanmışlardır.

Umuyoruz ki bir gün Türkiye de Nobel Fizyoloji & Tıp Ödülü’ne layık görülecek ve biz de gururla paylaşacağız.

Bilimle kalın.

Kaynak: The Nobel Prize 2019