arama

Östrojen Hormonu Beyin İşlevlerini Koruyor

Cinsiyet hormonu olarak bildiğimiz östrojenin beyin işlevlerinde de etkili olduğunu ve sinir hücrelerinde de üretilebildiğini biliyor muydunuz? Düşük östrojen düzeylerinin Alzheimer hastalığı için bir risk faktörü olduğu düşünülüyor.
Östrojen Hormonu Beyin İşlevlerini Koruyor » Tek Yol Bilim - Türkiye'nin En Bilimsel Platformu
  • paylaş
  • paylaş
  • paylaş
  • paylaş
  • paylaş
  • Belemir Uzun Belemir Uzun

⌛ Reading time: 9 minutes

Yayınlanma Tarihi: 27 Ağustos 2020 13:00

📝 Yazar: Belemir Uzun ✅ Editör: Aysuda Ceylan

Cinsiyet hormonu olarak bildiğimiz östrojenin beyin işlevlerinde de etkili olduğunu ve sinir hücrelerinde de üretilebildiğini biliyor muydunuz? Östrojenin nöron koruyucu özelliğine dair çok sayıda deneysel kanıt vardır. Düşük östrojen düzeylerinin Alzheimer hastalığı için bir risk faktörü olduğu düşünülüyor ve klinikte östrojen yerine koyma tedavisinin Alzheimer hastalığında etkinliği araştırılıyor.

Nörosteroid Olarak Östrojen

Çoğunlukla kolesterol kökenli olan steroid hormonlar, sentezlendiği endokrin bezlerden kan yoluyla hedef dokuya ulaşır. Geçmişte steroid hormonlarının sentezinin, dişi ve erkek üreme organları, böbrek üstü bezleri ve plesanta gibi dokularla sınırlandığı ve kan-beyin bariyerini geçerek beyinde işlev gördüğü varsayılıyordu. Artık sinir hücreleri tarafından hipokampüs, hiptalamus ve beyin korteksi dahil olmak üzere çok sayıda beyin bölgesinde de sentezlendiğini biliyoruz. Beyinde sentezlenen bu hormonlar, nörosteroidler olarak adlandırılıyor.

Steroid hormon olan östrojen, sadece kadın üreme sisteminde değil, sinir sisteminde de rol oynar. Beyin kaynaklı östrojen, beyin ile ilgili işlevlerde plazma kaynaklı östrojenden daha önemli bir yere sahiptir. Yetişkin beyninde östrojen sinaptik plastisite, nörogenez, üreme davranışı, ağrı ve bilişi düzenleyen bir faktör olarak işlev görür.

Aromataz enzimi testosteronu östrojene çevirir.

Beynin çeşitli bölgelerinde testosteronu östrojene çeviren aromataz enzimi vardır. Hem erkeklerde hem kadınlarda bulunan aromataz enzimi, nöron ve glia hücrelerinde östrojen üretilmesini sağlar.

Fizyolojik koşullarda, nöronlardaki aromataz enzimi etkindir, sinaptik plastisite ve nörogenezi düzenler. Bu sayede davranış, ruh hali ve biliş üzerinde etkilidir. (3)

Patolojik koşullarda ise nöral doku hasarı astrositlerdeki aromataz aktivitesini tetikler. Astrositlerdeki aromataz enzimi gliozisi azaltarak düzenler, hücre çoğalmasını artırır ve nöronların hayatta kalmasında rol oynar. Tüm bunlar nöral dokunun onarımı ve yeniden organize olmasına yardım eder. (3)

Hastalıklarda Cinsiyet Farklılıkları ve Menopoz Durumu

İlginç bir şekilde, tamamen ilgisiz çok çeşitli nörolojik ve psikiyatrik bozuklukların insidansında cinsiyet farklılıkları vardır ve östrojenin bu farklılığa katkıda bulunduğu ileri sürülmektedir.

Hayvan çalışmalarına uygun olarak östrojenin insanlarda çeşitli nörolojik hastalıkların insidansında azalma, hastalığın geç başlaması ve yavaş ilerlemesi veya iyileşme ile ilişkili olduğuna dair kanıtlar vardır. (2)

Örneğin Parkinson hastalığının epidemiyolojik ve klinik özelliklerinde cinsiyete bağlı belirgin farklılıklar vardır. Parkinson hastalığı, erkekleri kadınlardan iki kat daha sık etkiler ancak kadınlarda hastalık daha hızlı ilerler ve daha ölümcüldür. Dahası kadınlar farklı semptomlar gösterdiği gibi ilaç tedavisine ve Derin Beyin Stimülasyonuna da farklı cevap verir. Bu farklılığın nedeninin kadınların yumurtalıklarından salgılanan östrojenin dopaminerjik sistem üzerindeki olası faydalı bir etkinliğini düşündürmektedir. (5)

İnsanlarda inme insidansında da cinsiyet farklılığı vardır. Menopoz öncesi kadınlarda erkeklerden daha az inme görülür ama bu fark menopoz sonrası östrojenin azalması durumunda kaybolur. Bununla birlikte menopoz sonrası, östrojen replasman tedavisinin (östrojen yerine koyma tedavisi) inme riskini azaltıp azaltmadığı tartışmalıdır. (2)

Östrojen seviyelerinde hızlı ve belirgin bir düşüşle karakterize olan menopozun, sinir sistemi üzerine olumsuz etkileri dikkat çekicidir. Ortalama yaşam süresinin artması ile birlikte kadınlar hayatlarının büyük bir bölümünü hipoöstrojenik (düşük östrojen seviyeli) bir durumda geçiriyorlar. Birçok bilişsel işlev normal yaşlanmadan etkilenmemiş gibi görünse de Alzheimer hastalığında, çalışma belleğini içeren görevlerde yaşa bağlı bozukluklar belirgindir. Çoğunlukla hayvan çalışmalarından elde edilen veriler, dişi yumurtalık östrojeninin, çalışma belleği ile ilgili görevlerdeki performansın gelişimine katkıda bulunduğuna dair kanıt oluşturmaktadır. (7)

Aromataz İnhibitörlerinin Yan Etkileri

Meme kanseri olan kadınlar genellikle androjenlerin östrojenlere dönüşümünü baskılamak için aromataz inhibitörleri ile tedavi edilir. Ancak bu kanser tedavisinin yanı sıra aromatazın sistemik olarak baskılanması ve özellikle östrojenin doğrudan beyindeki sentezinin azalması, bilişsel işlev bozukluğuna ve nörolojik semptomlara yol açabileceğine dair endişeler vardır. Bu tür ilaçlarla tedavi edilen menopoz sonrası kadınların bellek sorunları, artan ağrı yanıtı ve ruh hali değişiklikleri göstermesi daha olasıdır. (6)

İlginç bir gözlem ise aromataz inhibitörü alan birçok kadının önemli ölçüde daha az fiziksel aktivite bildirmesidir. Kemirgenlerde ESR-1 (östrojen reseptör-1) yoluyla sinyal veren nöron kaynaklı östrojenin fiziksel aktiviteyi arttırdığına dair kanıtlar var. (6) Fiziksel hareketsizlik zayıf biliş ile ilişkilendirilirken fiziksel aktivitenin arttırılması hipokampüste yeni nöron ve sinapsların oluşumu ile öğrenme ve bellek yeteneğini geliştirir.

Östrojen ve Hafıza

Östrojenin sinaptik plastisite ve bellekte açık bir rolü olduğu düşünülüyor.

Fareler üzerinde yapılan bir çalışmada (1) hafızada rol oynayan hipokampüs ve beyin korteksini içeren ön beyin bölgesine ait nöronların aromataz enzimlerini etkisiz hale getirdiler. Yumurtalıklardan salgılanan östrojenin, kan-beyin bariyerini geçerek etkili olamaması için dişi farelerin yumurtalıklarını da aldılar. Aromataz enzimi etkisiz hale getirilmiş fareler, bir şeyleri hatırlamada normal fareler kadar iyi değildi. Östrojen seviyeleri azalmış farelerin üzerinde yapılan bu çalışma, bellek oluşumunda sinapsların sağlamlaştığı bir süreç olan uzun süreli potansiyalizasyonun aynı derecede işlev görmediğini gösterdi. Ancak eksik eş değer östrojenin doğrudan hipokampüse verilmesi, bu yeteneği dakikalar içinde geri kazandırdı. Aromataz enzimi etkisiz halde olan farelerde öğrenme ve hafızada önemli görev alan ve bir transkripsiyon faktörü olan CREB’in yanı sıra nöronların büyümesi ve hayatta kalması için gerekli BDNF’nin azaldığı görüldü. Hafıza, akson terminalleri ve dendritik çıkıntılardan oluşan sinapslarda depolanır. Beyinlerinde östrojen üretimi olmayan farelerde sinaptik bağlantılar ve dendritik çıkıntıların önemli ölçüde daha az olduğu görüldü. (8)

Kaynak: Pinterest

Nöronlar arasında iletişimin kurulduğu sinaps adlı bağlantılar vardır. Sinaptik bağlantılar kullanıldığında güçlenir ve yeni bağlantılar filizlenir; sinaptik bağlantılar kullanılmadığında zayıflar ve yok olur. Bu yeniden yapılanma sinaptik plastisite olarak adlandırılır.

Östrojen ve Alzheimer Hastalığı

Alzheimer hastalığında, sinir hücrelerinin ölümüne bağlı olarak hafıza kaybı ve genel anlamda bilişsel fonksiyonların azaldığı görülür. Alzheimer; biliş, öğrenme ve hafıza için gerekli olan frontotemporal korteks ve hipokampüs dahil olmak üzere belli beyin bölgelerinde beta amyloid plaklar ve hiperfosforile tau proteinlerinin oluşturduğu nörofibriler yumak ile karakterizedir.

Alzheimer insidansı, kadınlarda erkeklere göre 2-3 kat daha yüksektir ve menopoz sonrası kadınlarda muhtemelen östrojen seviyelerinin azalması nedeniyle Alzheimer’ın aynı evresindeki erkeklere göre bilişsel bozukluklar daha büyük görünmektedir. (4)

İnsanlar üzerinde yapılan bir çalışmada, aromataz enzimi yapımı için gerekli CYP19 geninin polimorfizmleri ve Alzheimer hastalığı arasındaki ilişki araştırıldı. Şaşırtıcı bir şekilde, aromataz geninin varyasyonları ile, özellikle kadınlarda, Alzheimer riski arasında anlamlı bir ilişki bulundu. CYP19 geninden aromataz enziminin ifadesinin veya aromataz enzim aktivasyonunun azalması genellikle Alzheimer hastalığı ile ilişkilidir. (6)

Çeşitli epidemiyolojik gözlemler, hipoöstrojenitenin Alzheimer hastalığı için bir risk faktörü olduğunu göstermektedir. Alzheimer hastalığı olan hastalarda, östrojen tedavisi çalışmalarının sonuçları tartışmalıdır. Epidemiyolojik kanıtlar ve in vivo birçok deneysel bulgu östrojen replasman tedavisinin önleyici olduğunu desteklerken klinik çalışmalar östrojenin hastalığın önlenmesinde yararlı etkisini kanıtlayamamıştır. Ayrıca her iki cinsiyette de kanser riskini arttırması ve erkekler üzerindeki dişileştirici etkisi östrojenin klinikte kullanımını kısıtlamaktadır.

Östrojenin, Alzheimer hastalığı gibi yaşlılıktaki nöron hasarı/ölümü ile meydana gelen hastalıklarda önleyici ve koruyucu bir faktör olduğu ileri sürülmektedir. Klinik öncesi araştırmalardan elde edilen veriler sinaptotoksisite, nöroinflamasyon ve oksidatif strese karşı etkilerine ek olarak östrojenlerin amyloid beta ve tau proteinlerine karşı da etkili olabileceğini göstermektedir. Ayrıca östrojenlerin çeşitli nörotransmitter sistemlerinde düzenleyici etkisi vardır. Özellikle, Alzheimer ile ilişkili olan öğrenme ve hafıza süreçlerinde temel bir nörotransmitter olan asetilkolin üzerinde düzenleyici rolü vardır. (7)

Bilimle kalın!

Kaynaklar

1- Lu, Y., Sareddy, G. R., Wang, J., Wang, R., Li, Y., Dong, Y., … Brann, D. (2019). Neuron-Derived Estrogen Regulates Synaptic Plasticity and Memory. The Journal of Neuroscience, 1970–18. doi:10.1523/jneurosci.1970-18.2019 

2- Behl, C. (2002).Oestrogen as a neuroprotective hormone. Nature Reviews Neuroscience, 3(6), 433–442.doi:10.1038/nrn846 

3- Garcia-Segura, L. M. (2008). Aromatase in the Brain: Not Just for Reproduction Anymore. Journal of Neuroendocrinology, 20(6), 705–712. doi:10.1111/j.1365-2826.2008.01713.x 

4- Merlo, S., Spampinato, S. F., & Sortino, M. A. (2017). Estrogen and Alzheimer’s disease: Still an attractive topic despite disappointment from early clinical results. European Journal of Pharmacology, 817, 51–58. doi:10.1016/j.ejphar.2017.05.059 

5- Cerri, S., Mus, L., & Blandini, F. (2019). Parkinson’s Disease in Women and Men: What’s the Difference? Journal of Parkinson’s Disease, 1–15. doi:10.3233/jpd-191683 

6- Rosenfeld, C. S., Shay, D. A., & Vieira-Potter, V. J. (2018). Cognitive Effects of Aromatase and Possible Role in Memory Disorders. Frontiers in Endocrinology, 9. doi:10.3389/fendo.2018.00610

7- Pompili, A., Arnone, B., & Gasbarri, A. (2012). Estrogens and memory in physiological and neuropathological conditions. Psychoneuroendocrinology, 37(9), 1379–1396. doi:10.1016/j.psyneuen.2012.01.007

8- Estrogen made by neurons important to making memories – https://www.sciencedaily.com/releases/2019/02/190225075610.htm