arama

Parkinson Hastalığı Sindirim Kanalından mı Başlıyor?

Neuron’da yayınlanan araştırmada, farelerde vagus siniri aracılığı ile sindirim kanalından beyne yayılan patolojik α-sinüklein’in Parkinson hastalığına neden olduğu bulundu.
  • paylaş
  • paylaş
  • paylaş
  • paylaş
  • paylaş
  • Belemir Uzun Belemir Uzun

⌛ Tahmini okuma süresi: 8 dakika

Yayınlanma Tarihi: 25 Ağustos 2019 14:03

📝 Yazar: Belemir Uzun ✅ Editör: Aysuda Ceylan

Neuron’da yayınlanan araştırmada, farelerde vagus siniri aracılığı ile sindirim kanalından beyne yayılan patolojik α-sinüklein’in Parkinson hastalığına neden olduğu bulundu. Bu konuyu incelememize önce Parkinson hastalığının ne olduğunu açıklayarak başlayalım.

Parkinson Hastalığı nedir?

Parkinson, beynin özellikle substantia nigra bölgesindeki dopamin salgılayan nöronların dejenerasyonu sonucu kişide ortaya çıkan titreme, katılık, hareketlerde yavaşlama ve duruş bozukluğu motor semptomlarıyla karakterize ilerleyici bir nörodejeneratif hastalıktır. Koku duyusunda azalma, kabızlık ve uyku bozuklukları gibi motor olmayan belirtilerin ise motor semptomlar ortaya çıkmadan yıllar önce başladığı düşünülmektedir. Hastalığın belirtileri ve semptomların ilerleyiş hızı kişiden kişiye farklılık göstermektedir.

Parkinson, hem genetik hem çevresel faktörlerden etkilenen multifaktöriyel bir hastalıktır. İleri yaş, Parkinson için çok büyük bir risk faktörüdür, 40 yaştan önce yaygın değildir ancak görülme sıklığı 65-69 yaş arasında yaklaşık %0,5-1 ve 80 yaş ve üzerinde ise bu oran %1-3’e yükselmektedir.

Parkinson’un nedeni tam olarak aydınlatılmamış olsa da vakaların küçük bir kısmının, yaklaşık olarak %10-15’inin, aile öyküsü vardır ve %5’inde de Mendelian kalıtımla aktarılan nadir mutasyonlar sonucunda hastalık ortaya çıkmaktadır. Oksidatif stres, mitokondrial difonksiyon, enflamasyon ve eksitotoksite gibi mekanizmaların da patofizyolojide rol oynadığını biliyoruz. (Eksitotoksite: Glutamat ve benzeri nörotransmiterler tarafından aşırı derecede uyarılan nöronların zarar görmesi ya da ölmesi sürecidir.)

Lewy cisimcikleri Parkinson için önemli bir belirteçtir.

Lewy cisimcikleri, temel olarak α-sinüklein içerir ve patolojik α-sinüklein proteinlerinin presinaptik aralıkta birikmesi sonucu oluşur. α-sinüklein kendi başına da kümelenebilir ve lif haline gelebilir. Parkinson hastalarında merkezi ve periferik sinir sisteminde, enterik sinir sistemi de dahil olmak üzere, bulunur. Örneğin, anormal veya zarar görmüş proteinleri enerji harcayarak parçalayan Ubikitin-Proteozom Sistemi (UPS) vardır ve bu yolağın zarar görmesi α-sinüklein birikimine neden olabilir.

Parkinson hastaları sıklıkla motor semptomların başlangıcından önce birtakım sindirim sistemi rahatsızlıkları yaşarlar.

α-sinüklein, mitokondrial membran ile etkileşim içinde olabilir ve organeller içinde birikebilir ve de bu olay Elektron Transport Zinciri’ndeki Kompleks I’in aktivitesine zarar verir. Sonuç olarak mitokondrial difonksiyona ve artmış oksidatif strese neden olur. α-sinüklein’in direkt olarak mikroglial aktivasyonu tetiklediği ve enflamasyon sürecini başlattığına dair kanıtlar da vardır.

Gastrointestinal kanal enflamasyonları ile ilişkili olan enflamatuar bağırsak iltihabı ve hassas bağırsak sendromuna sahip hastalarda Parkinson hastalığı riskinin arttığı görüldü.Enflamasyon ve oksidatif stresin α-sinüklein patolojisini tetiklediği ileri sürülmektedir.

Parkinson Hastalığı Sindirim Kanalından mı Başlıyor?

2003 yılında Braak, α-sinüklein patolojisine bağlı olarak Parkinson’un,  bulbus olfactorius (koku duyusuna ait sinirlerin geçtiği bir bölge) ve enterik sinir sisteminden başladığı ile ilgili bir hipotez ortaya attı. 2016 yılında yayınlanan bir çalışmada, bulbus olfactorius’a PFF enjekte edildi ve beynin birçok bölgesine α-sinüklein’in yayıldığı gözlendi.

Yakın zamanda Neuron’da yayınlanan çalışma da Braak’ın hipotezini destekliyor. Vagus siniriyle yoğun bir şekilde uyarılan midenin pilorunun ve duodenumun müsküler tabakasına enjekte edilen PFF’nin, vagus siniriyle α-sinüklein patolojisinin merkezi sinir sistemine yayılmasına ve Parkinson’a neden olduğu bulundu.

(Truncal vagotomi: Vagus sinirinin, hepatik ve çölyak dallarını vermeden kesilmesidir.)

Öncelikle araştırmada üç grup fare var.

Birinci grup fare: PFF enjekte ediliyor.

İkinci grup fare: PFF enjekte ediliyor ve vagus siniri kesiliyor.

Üçüncü grup fare: PFF enjekte ediliyor ve SNCA geni yok (α-sinüklein’den sorumlu bir gen)

PFF (α-sinüklein’in fibrile dönüşmeden önceki formu), fare beyinlerine enjekte edildikten sonra fosforile α-sinüklein kümelenmesi ve substantia nigra pars compacta’daki dopaminerjik nöronların öldüğü gözlemlendi.

Enjeksiyondan 7 ay sonra birinci ve ikinci grup farelerin duodenumunda fosforile α-sinüklein’e rastlanırken üçüncü grup farelerde rastlanılmadı. Bunun sonucunda, fosforile α-sinüklein’in birikmesi ve yayılması için endojen α-sinüklein’e ihtiyaç duyulduğu çıkarımını yapabiliriz.

Yine enjeksiyondan 7 ay sonra birinci grup farelerin substantia nigra pars compacta’sında fosforile α-sinüklein bulunurken ikinci ve üçüncü grup farelerde fosforile α-sinüklein’e rastlanılmadı.

Yani, truncal vagotomi ve α-sinüklein eksikliği (SNCA geninin olmayışı) sindirim kanalından beyne, dopaminerjik nöronların ölümüne sebep olan α-sinüklein patolojisinin yayılımını engellemektedir.  

Sindirim kanalı beyinden bağımsız çalışabilen enterik sinir sistemine sahiptir. Miyenterik ve submukozal sinir ağlarından oluşan enterik sinir sistemi, sindirim hareketleri ve salgılarının kontrolünde etkilidir. Bu sinir ağları ekstrensek sinirlerden bağımsız çalışabilse de sempatik ve parasempatik sistemlerin uyarılması enterik sinir sistemini etkileyebilir.

Vagus da önemli bir parasempatik sinirdir ve enterik sinir sistemi ile merkezi sinir sistemi arasında iletişim kurulmasında etkilidir.

Sindirim kanalına enjekte edilen PFF, motor hasarları dışında bilişsel fonksiyon bozukluğu, hafıza sorunları, anksiyete, depresyon, olfaktör sistemde ve sindirim sisteminde sorunlara neden olabilmektedir.

Bunları incelemek için araştırmacılar fareler için özel görevler tasarladı.

Birinci grup fare: PFF enjekte edilen fare

İkinci grup  fare: PFF enjekte edilen ve vagus siniri kesilen fare

Üçüncü grup fare: PFF enjekte edilmeyen ve vagus siniri sağlam olan fare (Kontrol grubu)

Enjeksiyondan 7 ay sonra farelere yuva kurma görevi verildi. Bu görevde, farelere minimum stres uygulanırken motor fonksiyonları ve duygu durumu araştırılıyordu. Küçük ve dağınık yuvalar motor fonksiyonla ilgili sorunla alakalıydı. Birinci grup fareler, kontrol grubuna göre oldukça düşük bir skor alırken ikinci grup fareler kontrol grubuna yakın bir skor aldı.

Araştırmacılar farelerin anksiyete seviyesini ölçmek için ise açık alan testi yaptı ve farelerin yeni çevrelerine nasıl tepki vereceklerini inceledi. Kontrol grubu fareler, birinci grup farelere göre daha ilgiliydiler ve çevrelerini daha uzun süre incelediler. İkinci grup fareler, kontrol grubu ile benzerlik gösterdiler.

Depresif benzeri davranışlar ve koku duyusunda azalma için de farelere birtakım testler daha uygulandı. Bunlarda da benzer sonuçlar alındı. Birinci grup fare α-sinüklein patolojisinden etkilenirken vagus sinirinin kesilmesi fare üzerinde koruyucu bir etkiye neden oluyordu.

Fareler üzerinde yapılan bu çalışma, acaba insanlarda Parkinson hastalığına enterik sinir sisteminden merkezi sinir sistemine vagus siniri ile taşınan α-sinüklein patolojisi mi neden oluyor, sorusunu akıllara getirdi. Ancak farelere ait α-sinüklein proteinleri, insanlara kıyasla başka bölgelere yayılmaya daha meyilli. Yine de araştırma sonuçları insanlarda Parkinson hastalığını anlamak ve önlemek adına önemli bir adım olabilir. Bu konu üzerindeki araştırmalar devam ediyor.

Bilimle kalın.

KAYNAKÇA

  • Parkinson’s disease – Pathology, aetiology and diagnosis: DOI: 10.1017/S095925981200007X
  • Widespread transneuronal propagation of α-synucleinopathy triggered in olfactory bulb mimics prodromal Parkinson’s disease: DOI: 10.1084/jem.20160368
Bilimsel gelişmelerden anlık haberdar olmak için Telegram kanalımıza abone olabilirsiniz.