arama

Serotonin: Uyku mu Uyanıklık mı?

Zebra balıkları ve fareler üzerinde yapılan bir araştırmada, rafe çekirdeğindeki serotonin üreten nöronların uykuyu tetiklediği bulundu. Nasıl mı?
  • paylaş
  • paylaş
  • paylaş
  • paylaş
  • paylaş
  • Belemir Uzun Belemir Uzun

⌛ Tahmini okuma süresi: 12 dakika

Yayınlanma Tarihi: 15 Eylül 2019 15:32

📝 Yazar: Belemir Uzun ✅ Editör: Aysuda Ceylan

Serotoninin uykudaki rolü hakkında farklı görüşler var. Geçtiğimiz haziran ayında Neuron dergisinde yayınlanan, zebra balıkları ve fareler üzerinde yapılan araştırmada, rafe çekirdeğindeki serotonin üreten nöronların uykuyu tetiklediği bulundu.

Serotonin Nedir?

Serotonin, sinir hücreleri arasında iletişimi sağlayan bir nörotransmitter olmanın yanı sıra aslında serotonin bağırsaklarda daha fazladır ve hormon görevi üstlenerek sindirim sistemini düzenlemede rol oynar. Nörotransmitter olan serotonin, beyin sapındaki rafe çekirdeğinde üretilir ve buradan birçok bölgeye sinirle taşınır. İştah, uyku, hafıza ve duygu durumu gibi çok sayıda fizyolojik fonksiyonda ve davranışta etkilidir. Epifiz bezinden sentezlenen ve uyku hormonu olarak bilinen melatoninin öncül maddesidir. Ayrıca antidepresan ilaç olarak kullanılan SSRI’lar, sinaptik aralıktaki serotoninin nöron içine geri alınmasını engelleyerek depresyon tedavisinde etkili olur.

 Rafe çekirdeği ve serotonerjik sinir donanımı (Kaynak: Cell Press video)

Uyku ve Uyanıklık nedir?

Uyku genel bir dinlenme halidir, uykuda dış uyaranlara cevap verebilme yeteneğimiz azalır, bilincimiz geçici olarak durur ve beyin kendine has elektriksel aktive gösterir.[1,3] Uykunun rüya görülen kısmı olan REM evresinde vücudumuz hareket edemese de beyin ilginç bir şekilde uyanık olduğumuz zamankine benzer şekilde aktiftir. Bilincin hakim olduğu uyanıklıkta ise istemli hareket etme yetisi ile birlikte iç ve dış uyaranlara cevap verebilme vardır. [2]

Neden Uyuyoruz?

Uyurken tehlikeli durumlara açık oluyoruz ama buna rağmen uyumamızın evrimsel avantajı olmalı. Neden uyuduğumuz kesin olarak çözülmüş değil ama bazı hipotezler var: Uyurken enerjiden tasarruf ederiz. Isı kaybını azaltmak için vücut sıcaklığımızın gece en düşük seviyede olması gibi. Uyku sırasında değişen sinaptik bağlantılar ile hafızamız güçlenir. Nöronların aktivitesi sonucu oluşan metabolik atıkların gece uyurken temizlendiği de ileri sürülmektedir. İyi uyuyamadığımız günde bile uykunun eksikliğini hem bedenimizde hem de zihnimizde hissederiz. Uzun süreli uykusuzlukta hem bilişsel hem fizyolojik sıkıntılarla karşılaşırız. Bilişsel yeteneklerde azalmaya, ruh halinde değişkenliklere, halüsinasyonlara, vücut ısısını kontrol etmede, metabolizmada ve bağışıklıkta sorunlara hatta ölüme yol açabilmektedir. Örneğin, Ölümcül Ailesel Uykusuzluk hastalığına sahip bireyler uyuma yeteneklerini kaybetmişlerdir ve hastalığın başlangıcından bir süre sonra ölmektedirler. [1,4]

(Kaynak: medicalnewstoday.com)

Uyku ve Uyanıklık Döngüsü

Yaklaşık 35 yıl önce Borbely, uykunun düzenlenmesi ile ilgili ortaya bir model koydu. [12] Bu modele göre uyku, baskın olarak sirkadiyen ritim (Proses C)  ve homeostatik uyku baskısı (Proses S) adlı iki mekanizma ile düzenleniyor.

Sirkadiyen Ritim

Dış uyaranların olmadığı koşullarda bile tüm canlılarda, biyolojik ritimlerini düzenleyen bir iç saat vardır. Sirkadiyen ritim olarak adlandırılan bu biyolojik saat, fizyolojik fonksiyonları ve davranışları 24 saatlik bir ritm ile sürdürülmesini sağlar. Işık gibi dış uyaranlarla senkronize olabilir. Her gün yaklaşık olarak belli saatlerde uyuruz ve uyanırız, bu durum sirkadiyen ritmimizin sonucudur. “Örneğin zebra balıkları ve insanlar öncelikle geceleri uyurken fareler uyumak için öncelikle gündüzü tercih ederler.” [8]

Uykunun Homeostatik Olarak Düzenlenmesi

Uyandıktan sonra, gün ilerledikçe üzerimizde gitgide  artan bir uyku baskısı (sleep pressure) hissetmeye başlarız ve uyanıklık sürdükçe bu baskı üzerimize yığılmaya devam eder. Ancak uyuduğumuzda üzerimizdeki bu baskı dağılır. [8,9]

(Kaynak: Nature Reviews Neuroscience)

“Çok uzun süre uyanık kaldığımızda inanılmaz bir uyku ihtiyacı ile karşılaşırız. Gün içerisinde uyku baskısı arttıkça kendimizi daha da uykulu hissederiz. Bu baskıya karşı gelip gece uyumadığımızda ve gündüz gün ışırken sirkadiyen ritim bize uyanık kalmalısın mesajı yolladığında bu iki mekanizma birbiriyle çakışır.” [11]

Uyku ve uyanıklığın düzenlenmesinde birçok fizyolojik süreç, beyin bölgesi ve nörotransmitter görev alır. Önemli bir nörotransmitter olan serotoninin, uyku ve uyanıklıktaki rolü tartışmalıdır. İlk baştaki sonuçlar serotonin sentezini engelleyen farmakolojik çalışmaların uykusuzluğa neden olmasına dayanıyordu ve uyku destekleyici etkisi olduğu düşünülüyordu. Ancak elde edilen sonuçlar birbirleriyle örtüşmüyordu. Daha sonraki çalışmalar ise rafe çekirdeğindeki serotonin üreten nöronların uyanıklık sırasında daha aktif olduğunu ve dolayısıyla sentezlenen serotonin miktarının arttığını, uyku sırasında ise nöronların aktivitelerinin oldukça azaldığını söylüyordu. Bu çalışmalar baz alınarak serotoninin uyanıklık destekleyici etkisi olduğu savunuldu.

Haziran ayında Neuron dergisinde yayımlanan çalışmada ise serotoninin uykuya neden olduğu gösterildi. Öncelikle serotonin ve uyku ilişkisi Prober laboratuvarında zebra balıkları üzerinde çalışıldı, daha sonra Gradinaru laboratuvarıyla iş birliği yapıldı ve araştırma fareler üzerinde devam etti.

Neden araştırmada larva zebra balığı kullanıldı?

Dış görünüşleri birbirinden oldukça farklı olsa da aslında zebra balıklarının ve insanların genomu %70 benzerlik gösterir. [7] Sinir sistemi anatomisi ve nörokimyasal yolakları birbirine benzerdir. Zebra balıkları, memelilerin kompleks davranışlarına sahip olmadığı için uyku gibi temel davranışları incelemek için oldukça idealler.[5,6] Zebra balıkları, insanlarla benzer uyku/uyanıklık döngüsüne sahiptir, onlar da çoğunlukla geceleri uyurlar. [8]

Larva Zebra balığı
(Kaynak: medicalxpress.com)                       

Araştırmacılar ilk önce, zebra balıklarına serotonin reseptörü agonisti (reseptöre bağlanarak hücrede tepki oluşturan) olan bir bileşik verdi. Serotonin agonisti verilen zebra balıklarının, kontrol grubu zebra balıklarına göre uyku aktivitelerinde bir artış gözlendi.

TPH, serotonin sentezinde gerekli olan bir enzimdir. Zebra balığı genomu üç tane tph genine sahiptir ve yalnızca tph2 geni rafe çekirdeğinde ifade edilmektedir. (Genin ifadesi, fonksiyonel protein üretimi ve bu üretim sürecindeki bazı aracı maddelerin sentezini kapsar.) tph2 genini ifade eden rafe çekirdeği, memeliler gibi zebra balıklarında da serotonin sinir donanımının kaynağıdır. Tph2 geninin yokluğunda rafe serotonin üretemez ve beyindeki serotonerjik sinir donanımı kaybolur. Bu yüzden araştırmacılar, genom düzenleme teknikleriyle zebra balıklarından tph2 genini aldılar. Yani mutant zebra balıklarında TPH enzimi ve dolayısıyla rafe çekirdeğinde serotonin üretimi de gerçekleşemedi.

(Kaynak: Cell Press video)

Rafe çekirdeğinde serotonin sentezleyemeyen mutant zebra balıklarının uykuları azalırken uyanıklık durumlarının arttığı görüldü.

Araştırmacılar bunun altında yatan nedenin serotonin azalmasından dolayı epifiz bezinde azalan melatonin hormonu olabileceği hipotezini ortaya attı. Bu hipotezi test etmek için epifiz bezinde melatonin sentezi için gerekli olan AANAT2 genini zebra balıklarından aldılar. tph2 mutant, AANAT2 mutant ve tph2-AANAT2 mutant zebra balıklarının uyku aktivitelerini birbirleriyle karşılaştırdılar. Hem rafe çekirdeğinde serotonin hem de epifiz  bezinde melatonin sentezleyemeyen tph2-AANAT2 mutant zebra balıkları sadece tph2 mutant ve AANAT2 mutant zebra balıklarına kıyasla daha az uyudu. Eğer ortaya koyulan hipotezdeki gibi zebra balıklarında serotonin eksikliği melatonin eksikliğine neden olduğu için uyku süresi azalmış olsaydı bu sonuç gözlenmezdi. İki mutasyona da sahip olan zebra balıkları sadece AANAT2 mutant zebra balıklarıyla aynı süre uyurlardı. Ancak sonuca göre tph2 geninin olmayışı melatonin seviyesinin azalmasına neden olmamaktadır. Serotonin ve melatonin eksikliği birbirinden bağımsız şekilde uyku süresini azaltmaktadır.

Araştırmacılar bu kez de rafe çekirdeğini ortadan kaldırdılar. Rafe çekirdeğine sahip olmayan zebra balıklarında uykunun azaldığı görüldü. Yani, rafe çekirdeğinin uykuyu destekleyici rolü ve normal uyku süresi için gerekli olduğu anlaşıldı.

Daha sonra araştırmacılar rafe çekirdeğinin uyarılmasının uykunun tetiklenmesinde yeterli olup olmayacağını merak ettiler ve cevaba ulaşmak için optogenetik yöntemleri kullandılar. Yani zebra balıklarının genomlarını, rafe çekirdeği ışık ile aktive olacak şekilde modifiye ettiler.

( Kaynak: Cell Press video)
            

Mavi ışığa maruz kalan zebra balıklarında serotonerjik nöronlar aktive oldu ve bunun sonucunda da uyku sürelerinde artış görüldü. Rafe çekirdeğinin uyku destekleyici rolü tekrar gösterilmiş oldu.

Bu deney tph2 geni olmayan mutant zebra balıklarında yeniden yapıldı ama uyku sürelerinde herhangi bir artış gözlemlenmedi. Buradan rafe çekirdeğinin uyku destekleyici rolü için serotonine ihtiyaç duyduğu çıkarımını yapabiliriz.

Serotonin ve rafe çekirdeği uyku için gereklidir.

Araştırmacılar bu sefer daha karmaşık yapıya sahip bir memeli türünde serotenerjik sistemin uyku üzerindeki etkisini incelemek istediler ve bunun için fareleri kullandılar.

Rafe çekirdeğindeki serotonerjik nöronların ortadan kaldırılması zebra balıkları gibi farelerde de uyanıklığın artmasına ve uykusuzluğa karşı verilen homeostatik cevapta sorun oluşturdu.

Rafe çekirdeğinin optogenetik yöntemlerle uyarılması ise farklı iki sonuç doğurdu. Rafedeki nöronların sahip oldukları kendi iç frekanslarıyla benzer frekansla uyarılan farelerde uykuda artış görüldü. Ancak rafe çekirdeği yüksek frekansla uyarıldığında uykuda azalma, uyanıklıkta artış görüldü.


Serotonin üreten nöronlar, uyanıklık sırasında aktif ve aynı zamanda serotonin ile rafe çekirdeği uykuyu tetikliyor. Bilim insanlarının dediği gibi: “Bu sonuçlar bir paradoks yaratıyor. Uyanıkken aktif olan serotonerjik nöronlar nasıl uykuya neden olabiliyor?”

Uyku eksikliğinde rafe çekirdeğinin aktivitesinde ve serotonin miktarında artış oluyor. Bunu göz önünde bulunduran Michel Jouvet, uyanıkken ve uykusuzken uykuya neden olan faktörlerin oluşmasının ve birikmesinin (Proses S) serotonin içeren bir mekanizma ile kontrol edildiği hipotezini ortaya atmıştı. [10]

(Kaynak: Cell Press video)
Mavi: Sirkadiyen ritim gündüz uyanık kalmamız için etkilidir. Gecenin belli bir bölümünde artmaya başlar, gün ortasında maksimum seviyeye ulaşır, sonra azalmaya başlar ve gecenin bir kısmında minimum seviyeye düşer.
Kırmızı: Gündüz uyandığımız andan itibaren artan, gece uyumadan önce maksimim olan homeostatik uyku baskısı
Gri Alan: Uyku
En alttaki sık (daha aktif nöron) ve seyrek çizgiler (daha az aktif nöron) rafedeki serotonin üreten nöronların aktivitesini gösteriyor. Serotonerjik nöronlar gündüzleri gecelerden daha aktiftir.
  

“Rafe nöronları; uyku baskısını oluşturmak için gündüz uyanıkken aktif, gece uyku sırasında, uyku baskısı kaybolurken daha az aktif.”  [6]

Özetle, bilim insanları rafe çekirdeğindeki serotonin üreten nöronların zebra balıkları ve farelerde uykuyu tetiklediğini buldu. Tüm bunların sonucunda zihninizde cevaplardan çok yeni sorular belirmesini dilerim, bilimin güzelliği de burada sanırım. Bitmeyen bir merak…

Bilimle kalın!

KAYNAKÇA

  1. Dale Purves- Neuroscience
  2. Neural Circuitry of Wakefulness and Sleep: DOI:10.1016/j.neuron.2017.01.014
  3. http://www.clevelandclinicmeded.com/medicalpubs/diseasemanagement/neurology/sleep-disorders/
  4. The Neurobiology of Sleep: Genetics, cellular physiology and subcortical networks:   DOI: https://doi.org/10.1038/nrn895
  5. Serotonergic Raphe Promote Sleep in Zebrafish and Mice: https://doi.org/10.1016/j.neuron.2019.05.038
  6. Cell Press Video (The Serotonergic Raphe Promote Sleep in Zebrafish and Mice): https://www.youtube.com/watch?v=y8q-tIiUApM
  7. https://www.news-medical.net/life-sciences/Zebrafish-as-a-Model-Organism.aspx
  8. Neuronal Mechanisms for Sleep/Wake Regulation and Modulatory Drive: DOI: https://doi.org/10.1038/npp.2017.294
  9. The genetic and molecular regulation of sleep: from fruit flies to humans: DOI: 10.1038/nrn2683.
  10. Serotonergic mechanisms and sleep rebound: https://doi.org/10.1016/0006-8993(83)90393-1
  11. Settling the debate on serotonin’s role in sleep:            https://www.sciencedaily.com/releases/2019/06/190624173822.htm
  12. Borbély, A. A. A two process model of sleep regulation. Hum. Neurobiol., 1982
Bilimsel gelişmelerden anlık haberdar olmak için Telegram kanalımıza abone olabilirsiniz.
  • Lisa
    2 ay önce

    Emeğinize sağlık çok yararlı bir yazı olmuş.

    1
    yorum beğen
  • Ahmet
    2 ay önce

    Tebrikler, diğer makalelerden farklı geldi açıkcası, tarzınızı beğendim, başarılarınızın devamını dilerim ; )

    2
    yorum beğen
  • Talhaa
    2 ay önce

    Eline sağlık 🙂 Güzel bir yazı olmuş

    1
    yorum beğen